Science重磅：大肠癌如何对靶向治疗产生耐药性？| 热心肠日报

今天是第1289期日报。

Science：靶向治疗诱导结直肠癌耐药突变

Science[IF:41.037]

① 抗EGFR的西妥昔单抗靶向治疗可诱导结直肠癌（CRC）细胞系DNA错配修复（MMR）和同源重组（HR）修复水平下调；② 靶向治疗后，患者肿瘤组织中MMR相关蛋白（如MLH1和MSH2）表达水平降低；③ 靶向治疗诱导DNA聚合酶从高保真转换为低保真，使DNA修复易于出错而增加突变几率，从而使肿瘤细胞获得耐药性；④ 靶向治疗导致CRC细胞的应激反应，并增加CRC细胞的适应性突变；⑤ 经靶向治疗后的CRC细胞系和PDX模型均丧失核苷酸重复区域的复制保真度。

Adaptive mutability of colorectal cancers in response to targeted therapies
11-07, doi: 10.1126/science.aav4474

【主编评语】肿瘤可对靶向治疗产生耐药性，传统观点认为这是由于在开始治疗时就已存在某些基因的耐药突变，也就是说，肿瘤细胞对靶向治疗的耐药性是一个既定事实，而复发的时间仅仅是已存在的耐药突变细胞重新填充病灶所需的时间间隔。然而，近期发表于Science的一项研究发现，在针对结直肠癌的靶向治疗过程中，基因组不稳定性的短暂增加也可促进对靶向治疗的耐药性，并导致新的突变发生。该研究发现对表皮生长因子受体（EGFR）/BRAF的抑制可下调DNA错配修复（MMR）和同源重组（HR）修复基因，同时上调耐药细胞中有出错倾向的聚合酶。在治疗期间，患者来源的异种移植和肿瘤标本中的MMR蛋白也被下调。EGFR/BRAF抑制可诱导DNA损伤、增加突变几率并导致微卫星不稳定性。因此，肿瘤细胞也可像单细胞生物一样，通过增强突变来逃避治疗压力。该研究结果具有重要临床意义，癌细胞在治疗压力下下调DNA修复机制暴露了一个可以被临床利用的弱点。例如，可评估下调的HR蛋白是否使癌细胞获得对多聚ADP核酸糖聚合酶（PARP）抑制剂的敏感性。此外，可利用药物或遗传干扰来抑制癌细胞发生药物驱动的适应性诱变，以减少治疗期间产生的新突变。（@Lexi）

肠道菌群与结直肠癌风险的因果分析（综述）

Gastroenterology[IF:19.233]

① 肠道菌群变化可以调节或改变环境因素对结直肠癌（CRC）患病风险的影响；② 患CRC风险的影响因素包括超重、肥胖、体育活动以及膳食纤维、全谷物、红肉和加工肉类的摄入量；③ 这些因素也可改变特定肠道菌群的结构和功能，而介导CRC发展的代谢和免疫通路也随之改变；④ 通过回顾菌群、饮食和环境因素对CRC发病率和预后影响的相关数据，发现肠道菌群的特征或可用于CRC的筛查、化学预防及治疗；⑤ 迫切需要开展前瞻性研究来验证这些策略。

Influence of the Gut Microbiome, Diet, and Environment on Risk of Colorectal Cancer
10-03, doi: 10.1053/j.gastro.2019.06.048

【主编评语】之前的研究已经发现了肠道微生物组元素（包括特异性微生物、信号通路和微生物相关代谢物）与结直肠癌（CRC）风险之间的联系。但目前尚不清楚肠道菌群的改变与CRC发生的因果关系。肠道菌群的改变可以调节或改变环境因素对CRC风险的影响。影响CRC风险的因素也影响肠道菌群，包括超重和肥胖、体育活动、膳食纤维、全谷物、红肉和加工肉类的摄入量等。最近发表在Gastroenterology的综述回顾了微生物组、饮食和环境因素对CRC发生发展的影响的流行病学和实验室证据。基于这些数据，肠道菌群的特征可能被用于CRC的筛查、化学预防和治疗。（@Lexi）

香港中文大学于君团队：MAP9缺失诱发结直肠癌

Clinical Cancer Research[IF:8.911]

① 结肠上皮特异性MAP9敲除驱动自发性CRC发生，且加速ApcMin/+小鼠和AOM处理小鼠CRC发生；② MAP9有微管稳定剂的作用，是有丝分裂纺锤体组装和稳定的关键，其缺陷导致有丝分裂失败；③ MAP9保持纺锤轴的完整性和稳定性，保护k纤维在纺锤轴上的解聚作用；④ MAP9缺失诱导染色体分离错误和非整倍体化，导致正常结肠上皮细胞的转化；⑤ MAP9敲除ApcMin/+小鼠的肿瘤存在染色体异常，且MAP9在人结直肠癌（CRC）组织中表达通常下调，且与较差预后相关。

MAP9 loss triggers chromosomal instability, initiates colorectal tumorigenesis and is associated with poor survival of colorectal cancer patients
10-29, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1611

【主编评语】香港中文大学于君与团队通过基因组的广泛筛选已经发现，微管相关蛋白9（MAP9，也被称为ASAP）常在结直肠癌（CRC）中失活。MAP9在细胞有丝分裂间期定位于微管，在有丝分裂的整个过程中与纺锤体结合。MAP9缺失可导致严重的有丝分裂缺陷，并伴有有丝分裂进程延迟。但是MAP9在诱导染色体不稳定（CIN）和致癌性转化中的作用有待研究。CIN是CRC中的常见现象，但其作用及潜在机制尚不清楚。该团队最新发表在Clinical Cancer Research上的一项研究，首次证明MAP9是结肠上皮细胞中不可或缺的纺锤体微管稳定剂和染色体保真剂。MAP9缺陷引发有丝分裂失败、非整倍性和CIN，并导致小鼠CRC自发性CRC发生。此外，MAP9在人结直肠癌（CRC）组织中表达通常下调，且与较差预后相关。（@Lexi）

Cell子刊：转录因子NFE2L3调控结肠癌细胞周期

Cell Reports[IF:7.815]

① NF-kB持续活化是结肠肿瘤生长标志物，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是重要的细胞周期调节因子；② NFE2L3转录因子连接了NF-κB信号与CDK1活化，从而驱动结肠癌细胞增殖；③ NFE2L3在结肠腺癌中高表达，NFE2L3沉默可抑制结肠癌细胞系HCT116和HT29增殖，并抑制小鼠移植瘤生长；④ NF-kB转录因子家族亚基RELA（p65） 正向调控NFE2L3表达，有助于其促肿瘤效应；⑤ 抑制NFE2L3表达可增强DUX4表达水平，DUX4是CDK1的直接抑制剂。

NFE2L3 Controls Colon Cancer Cell Growth through Regulation of DUX4, a CDK1 Inhibitor
11-05, doi: 10.1016/j.celrep.2019.09.087

【主编评语】NF-kB转录因子在许多癌症发展过程中起到关键作用，包括炎症、生长、血管生成、侵袭、转移和耐药性。NF-kB还控制多种关键细胞周期调节因子的水平，如cyclin D1、MYC和周期蛋白依赖性激酶（CDKs）。NF-kB过表达与结直肠癌（CRC）患者较差的总生存密切相关。CNC转录因子在多种细胞进程中起到关键作用，包括应激反应和致癌进程，其最广为人知的家族成员是NFE2L2（NRF2）蛋白。NFE2L3（NRF3）是NFE2L2的同系物，目前对其研究较少，其功能尚不清楚。最新发表在Cell Reports的一项研究旨在探索影响NFE2L3功能的细胞网络，其揭示了NFE2L3在控制结肠癌细胞生长的NF-kB信号通路中起着关键作用。（@Lexi）

Cell子刊：微卫星不稳性与免疫治疗反应（观点）

Trends in Cancer[IF:8.884]

① 不同的突变负担只能部分解释微卫星不稳性（MSI）和微卫星稳定（MSS）的结直肠癌（CRCs）对免疫治疗的不同反应；② 使用现有的预测算法测量肿瘤抗原负载并不能为临床治疗方案的设计提供足够精确的参考和指导；③ 肿瘤组织中丰富的免疫细胞浸润可能具有较高的预后价值，但其并不能有效预测患者对免疫治疗的反应；④ MSI和MSS结直肠癌细胞的内在特征决定了它们在进化上的差异，并影响免疫系统对肿瘤克隆和亚克隆动力学的塑造方式。

Immunogenomics of Colorectal Tumors: Facts and Hypotheses on an Evolving Saga
11-06, doi: 10.1016/j.trecan.2019.10.006

【主编评语】使用免疫检查点抑制剂进行免疫治疗是一种被批准的治疗方法，适用于表现出微卫星不稳定性的部分结直肠癌（CRC）患者。然而在这个患者亚群中，并不是所有个体都对免疫治疗有反应，并且有效的患者分层生物标志物仍然较为缺乏。最新发表在Trends in Cancer的观点文章，提供了不同的生物学参数的概述，有助于定义对免疫治疗敏感的微卫星不稳性CRC。该观点文章认为肿瘤与免疫细胞之间相互作用的动态特性使传统生物标志物的开发复杂化，并认为借鉴进化遗传学的新一代适应性指标可能提高临床决策的有效性和可靠性。（@Lexi）

国内团队：肝细胞癌中单个免疫细胞的动态特性

Cell[IF:36.216]

① 在肝细胞癌（HCC）患者5个免疫相关位点（肿瘤、邻近肝脏、肝淋巴结、血液、腹水）发现具有不同分布模式的多个免疫细胞群；② 腹水中的髓样细胞和淋巴细胞分别主要与肿瘤和血液来源有关；③ 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与更差预后相关，SLC40A1和GPNMB在TAM中高表达，与炎症相关细胞因子分泌有关；④ LAMP3+树突细胞（DCs）是经典DC的成熟状态，有从肿瘤转移至淋巴结的潜力；⑤ LAMP3+DCs表达多种免疫相关配体，有调节多种淋巴细胞亚型的潜力。

Landscape and Dynamics of Single Immune Cells in Hepatocellular Carcinoma
10-31, doi: 10.1016/j.cell.2019.10.003

【主编评语】肝癌是世界上第三大癌症相关死亡原因，肝细胞癌（HCC）约占所有肝癌发病率的90%。虽然免疫治疗对其他癌种有一定的临床益处，但HCC对免疫治疗的应答率非常低。患者整个免疫系统各参数与免疫应答效率息息相关。因此，确定HCC患者的免疫特征对HCC的免疫治疗至关重要，包括确定肿瘤浸润免疫细胞的组成和性质，以及与其他免疫相关解剖区域的比较等。来自北京大学的张泽民、任仙文、北京世纪坛医院和北京大学的彭吉润、勃林格殷格翰制药公司的Kang Liu研究团队近日在Cell发表一项最新研究，其结合两种单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，制作来自5个免疫相关位点（肿瘤、邻近肝脏、肝淋巴结、血液、腹水）的HCC患者CD45+免疫细胞转录组，旨在研究HCC患者不同免疫相关位点的免疫细胞群。该研究鉴定了两群肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）亚群，并发现两个与炎症相关细胞因子分泌相关的基因在TAM中高表达。另外，还发现了一群LAMP3+树突细胞（DCs），具有调节多种淋巴细胞亚型的潜力。该研究揭示了不同CD45+细胞类型的动态特性，为HCC的免疫研究提供了新的视角。（@Lexi）

Lancet子刊：全球胰腺癌负担及其危险因素

The Lancet Gastroenterology and Hepatology[IF:N/A]

① 2017年，全球胰腺癌（PC）发病率为44.8万例（男性23.2万例）；② 1990年，年龄标准化发病率为5人/10万人/年，2017年增至5.7人/10万人/年；③ 死亡人数从19.6万（1990年）上升到44.1万（2017年）；④ PC导致的伤残调整生命年（DALYs）从440万（1990）增加到910万（2017）；⑤ 高收入超级地区的PC年龄标准化死亡率最高，病例和死亡数量在65-69岁（男）和75-79岁（女）时达到高峰；⑥ 全球年龄标准化PC死亡主要由吸烟、高空腹血糖和高体重指数造成。

The global, regional, and national burden of pancreatic cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017
10-21, doi: 10.1016/S2468-1253(19)30347-4

【主编评语】胰腺癌是预后最差的癌症之一，总体5年生存率约为5%，在高收入国家和中低收入国家之间差异不大。全球范围内，胰腺癌发病率和死亡率都在逐年上升，但不同地区的发病率和死亡率差异很大，且在高收入国家最高。评估胰腺癌负担及其全球、区域和国家模式，旨在更有效地制定政策、分配资源，以控制胰腺癌风险因素、制定早期发现方法、提供更快更有效的治疗。The Lancet Gastroenterology and Hepatology最新发表了一项全球疾病负担研究（GBD）的系统分析。GBD是第一个全面、系统地报道胰腺癌发病率、死亡率、致残率及其危险因素的研究项目。该研究分析了从1990年至2017年，来自七个超级地区、21个地区、195个国家和区域的患者数据，其中包括了20个年龄组。该研究首次在国家层面调查发展状况（以社会人口统计指数衡量）与胰腺癌发病率和死亡率之间的关系。（@Lexi）

用好菌群或能防治胰腺癌（观点）

Trends in Cancer[IF:8.884]

① 胰腺导管腺癌（PDAC）是一类致命癌症，其死亡率接近发病率；② 特定微生物引起的炎症影响PDAC中致癌信号、肿瘤细胞代谢和免疫抑制，促进胰腺癌发展；③ 对已建立的PDAC，可探索选择性微生物群调节和重组治疗，如使用免疫刺激益生菌增强抗肿瘤反应、微生物组调整/消融；④ 微生物组分析和液体活检有筛查早期胰腺癌的潜力，可与微生物组调节和免疫治疗结合；⑤ 诊断和治疗胰腺癌的新方法：早期微生物组分析、微生物组调节与免疫治疗结合。

Harnessing the Microbiome for Pancreatic Cancer Immunotherapy
11-04, doi: 10.1016/j.trecan.2019.10.005

【主编评语】胰腺导管腺癌（PDAC）是一类致命癌症，早期PDAC的5年生存率仅为25%左右。PDAC非特异性的临床症状导致其确诊较晚、缺乏可靠的筛查方式、治疗选择过时无效，这些都导致了PDAC的不良预后。最新发表在Trends in Cancer杂志的观点文章认为，目前胰腺癌治疗可选择的策略太少且太迟。有证据表明，在PDAC确诊时，弥散性胰腺癌细胞已经扩散，并在肝脏内形成转移前生态位。75%接受治疗性切除的PDAC患者将在2年内发展为转移性疾病。本文讨论了一个新兴的概念，即微生物组分析、靶向微生物组与免疫治疗相结合，用以诊断和治疗不同发展阶段的PDAC。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：Lexi，王文东

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